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        使用抗CGRP抗體治療叢集性頭痛的制作方法

        文檔序號:37554649發布日期:2024-04-08 14:07閱讀:4870來源:國知局
        使用抗CGRP抗體治療叢集性頭痛的制作方法

        本發明涉及使用特異性結合人降鈣素基因相關肽(下文稱為“cgrp”)的抗體及其片段(包括fab片段)來治療頭痛障礙(例如叢集性頭痛)的方法。本發明還涉及使用特異性結合人降鈣素基因相關肽(下文稱為“cgrp”)的抗體及其片段(包括fab片段)來立即治療頭痛(例如叢集性頭痛)。相關技術的描述降鈣素基因相關肽(cgrp)產生為長度為37個氨基酸的多功能神經肽。cgrp的兩種形式,即cgrp-α和cgrp-β形式,存在于人中并且具有相似的活性。cgrp-α和cgrp-β在人中具有三個氨基酸的不同,并且源自不同的基因。cgrp從許多組織(如三叉神經)釋放,這些組織在激活后釋放腦膜內神經肽,介導特征在于血管擴張、血管滲漏和肥大細胞降解的神經性炎癥。durham,p.l.,new?eng.j.med.[新英格蘭醫學雜志],350(11):1073-75(2004)。cgrp的生物學效應是通過cgrp受體(cgrp-r)介導的,該受體由七個跨膜組分以及受體相關膜蛋白(ramp)組成。cgrp-r還需要受體組分蛋白(rcp)的活性,這對于通過g蛋白與腺苷酸環化酶的有效偶聯以及camp的產生至關重要。doods,h.,curr.op.invest.drugs[研究藥物當前觀點],2(9):1261-68(2001)。偏頭痛是神經血管障礙,影響美國大約10%的成年人口,并且通常伴有劇烈的頭痛。cgrp被認為在偏頭痛的進展中起著重要作用。實際上,幾家公司,即安進公司(amgen)、禮來公司(eli?lilly)、梯瓦公司(teva)和阿爾德生物制藥公司(alderbiopharmaceuticals)(最近被靈北公司(lundbeck?a/s)收購)已經開發了用于在治療或預防偏頭痛中使用的抗cgrp和抗cgrp-r抗體。本受讓人先前已經提交了有關抗cgrp抗體及其用途的專利申請,包括公開的2012年5月21日提交的名稱為“anti-cgrp?compositions?anduse?thereof[抗cgrp組合物及其用途]”的pct申請wo/2012/162243,公開的2012年5月21日提交的名稱為“use?of?anti-cgrp?antibodies?and?antibody?fragments?to?prevent?orinhibit?photophobia?or?light?aversion?in?subjects?in?need?thereof,especiallymigraine?sufferers[抗cgrp抗體和抗體片段預防或抑制有需要的受試者的畏光或輕度厭惡,特別是偏頭痛患者的用途]”的pct申請wo/2012/162257,公開的2012年5月21日提交的名稱為“use?of?anti-cgrp?or?anti-cgrp-r?antibodies?or?antibody?fragments?totreat?or?prevent?chronic?and?acute?forms?of?diarrhea[抗cgrp或抗cgrp-r抗體或抗體片段治療或預防慢性和急性腹瀉的用途]”的pct申請wo/2012/162253,以及公開的2014年7月3日提交的名稱為“regulation?of?glucose?metabolism?using?anti-cgrpantibodies[抗cgrp抗體對葡萄糖代謝的調節]”的pct申請wo/2015/003122,所有這些申請均通過引用以其全文并入。叢集性頭痛(例如慢性或發作性叢集性頭痛)是一種罕見但致殘的原發性頭痛障礙,其特征在于劇烈的單側頭痛發作,常伴有自主神經癥狀,例如流淚、結膜充血和鼻塞(international?headache?society?international?classification?of?headachedisorders[國際頭痛協會國際頭痛障礙分類第三版][his?ichd-3])。叢集性頭痛的診斷由ichd-3明確識別和定義。叢集性頭痛的社會影響是相當大的,并且與相當大的直接和間接經濟后果有關。叢集性頭痛的患病率為0.1%,其中男性的平均發病率是女性的2至6倍。然而,由于女性叢集性頭痛的誤診,與男性相比,該比率可能更低。根據薈萃分析,叢集性頭痛的終生患病率顯示,平均患病率為124/100,000,其中發作型的患病率是慢性型的6倍。叢集性頭痛的幾乎每個臨床方面都存在大量未滿足的需求,特別是與疾病的嚴重程度、診斷挑戰和可用的治療方案有關的臨床方面。大多數經歷叢集性頭痛發作的患者將他們的疼痛強度評為接近或處于可以想象的最嚴重的疼痛(使用10cm視覺模擬量表[vas])。叢集性頭痛的藥理學手段由急性/頓挫療法、過渡性療法和預防性治療組成。急性治療的第一線是皮下施用舒馬曲坦并吸入100%氧氣。過渡性療法通常用于緩解患者,直到預防劑被充分滴定,并由口服類固醇或枕大神經(gon)阻滯組成。目前可用的預防性藥物治療是非特異性的、不充分的,并且受到副作用的阻礙。預防性治療旨在降低發作頻率,維拉帕米是首選,但只有50%至80%的叢集性頭痛患者為應答者;并且由于許多患者需要高劑量,因此其使用受到副作用的阻礙。其他預防性治療由于其副作用概況、證據不足和成本高而吸引力不大。在臨床上,結合了幾種類型的治療,以努力為患者提供緩解并改善生活質量。降鈣素基因相關肽(cgrp)的血漿或血清水平升高與疼痛綜合征如偏頭痛和叢集性頭痛有關。與偏頭痛患者和健康對照相比,叢集性頭痛患者的cgrp水平更高。與偏頭痛一樣,cgrp水平在發作期間會發生變化。


        背景技術:


        技術實現思路

        1、在一方面,本披露提供了一種用于在需要立即緩解癥狀的患者中治療發作性或慢性叢集性頭痛或用于在需要立即預防性治療的患者中預防叢集性頭痛的方法,該方法包括向有需要的患者靜脈內施用400mg的抗cgrp抗體,該抗cgrp抗體包含分別為seq?id?no:224、seq?id?no:226和seq?id?no:228的輕鏈cdr?1、2和3多肽序列以及分別為seq?id?no:204、seq?id?no:206和殘基gdi(參見第2頁,表a,第11項)的重鏈cdr?1、2和3多肽序列。根據一個實施例,抗體可以是人igg1型。

        2、在一些方面,所述患者在施用時可表現出至少一種叢集性頭痛癥狀。

        3、在一些方面,所述患者可能患有頭部疼痛。

        4、在一些方面,疼痛可包括以下癥狀中的一種或多種:偏頭痛樣惡心和先兆。叢集性頭痛發作期間的常見體征和癥狀包括:單眼內、眼后或眼周疼痛、單側疼痛、不安、流淚或過度流淚、眼睛發紅(例如疼痛患側眼睛發紅)、鼻塞或流鼻涕(例如僅患側)、前額或面部出汗(例如患側)、皮膚蒼白(面色蒼白)或潮紅、眼睛周圍腫脹(例如患側)、眼瞼下垂(例如患側)

        5、在一些方面,在所述施用后,例如在施用后第一天內、在施用后12小時內、在施用后6小時內、在施用后5小時內、在施用后4小時內、在施用后3小時內、在施用后2小時內、或在施用后1小時內、在施用后30分鐘內、或例如在施用后1-6小時之間,可以使一種或多種所述體征或癥狀緩和。

        6、在一些方面,在所述施用后,例如在施用后第一天內、在施用后12小時內、在施用后6小時內、在施用后5小時內、在施用后4小時內、在施用后3小時內、在施用后2小時內、或在施用后1小時內、在施用后30分鐘內、或例如在施用后1-6小時之間,所述患者可能不再叢集性頭痛。

        7、在一些方面,所述抗cgrp抗體可包含分別由seq?id?no:234、seq?id?no:236和seqid?no:238編碼的輕鏈cdr?1、2和3多肽序列和分別由seq?id?no:214、seq?id?no:216和殘基ggggacatc(參見第2頁,表a,第12項)編碼的重鏈cdr?1、2和3多肽序列。

        8、在一些方面,所述抗cgrp抗體可以包含seq?id?no:222的可變輕鏈多肽。

        9、在一些方面,所述抗cgrp抗體可以包含由seq?id?no:232編碼的可變輕鏈多肽。

        10、在一些方面,所述抗cgrp抗體可以包含seq?id?no:202的可變重鏈多肽。

        11、在一些方面,所述抗cgrp抗體可以包含由seq?id?no:212編碼的可變重鏈多肽。

        12、在一些方面,所述抗cgrp抗體可以包含seq?id?no:222的可變輕鏈多肽和seq?idno:202的可變重鏈多肽。

        13、在一些方面,所述抗cgrp抗體可以包含由seq?id?no:232編碼的可變輕鏈多肽和由seq?id?no:212編碼的可變重鏈多肽。

        14、在一些方面,所述抗cgrp抗體可以包含seq?id?no:221的輕鏈多肽。

        15、在一些方面,所述抗cgrp抗體可以包含由seq?id?no:231編碼的輕鏈多肽。

        16、在一些方面,所述抗cgrp抗體可以包含seq?id?no:201或seq?id?no:566的重鏈多肽。

        17、在一些方面,所述抗cgrp抗體可以包含由seq?id?no:211或seq?id?no:567編碼的重鏈多肽。

        18、在一些方面,所述抗cgrp抗體可以包含seq?id?no:221的輕鏈多肽和seq?id?no:201或seq?id?no:566的重鏈多肽。

        19、在一些方面,所述抗cgrp抗體可以包含由seq?id?no:231編碼的輕鏈多肽和由seqid?no:211或seq?id?no:567編碼的重鏈多肽。

        20、在一些方面,所述靜脈內施用可以在大約30分鐘至60分鐘的時間段內進行輸注。

        21、在一些方面,在施用后,例如在施用后第一天內、在施用后12小時內、在施用后6小時內、在施用后5小時內、在施用后4小時內、在施用后3小時內、在施用后2小時內、或在施用后1小時內、在施用后30分鐘內、或例如在施用后1-6小時之間,叢集性頭痛癥狀可以立即減輕或可以立即消失。

        22、在一些方面,所述患者在輸注完成后2小時可以無癥狀。

        23、在一些方面,所述方法可以進一步包括每10-14周,優選每11-13周,更優選每12周靜脈內施用400mg所述抗cgrp抗體。

        24、在一些方面,所述方法可以進一步包括每10-14周,優選每11-13周,更優選每12周靜脈內施用400mg所述抗cgrp抗體。

        25、在一些方面,所述抗cgrp抗體可以包含在配制品中,該配制品包含組氨酸(l-組氨酸)、山梨糖醇、聚山梨醇酯80和水或由其組成。

        26、在一些方面,所述配制品每1ml體積可以包含以下或由以下組成:100mg抗cgrp抗體、3.1mg?l-組氨酸、40.5mg山梨糖醇和0.15mg聚山梨醇酯80,或具有在所述值+/-10%以內的每一成分的量,并且具有5.8或在所述值的+/-10%以內的ph。

        27、在一些方面,所述配制品每1ml體積可以包含以下或由以下組成:100mg抗cgrp抗體、3.1mg?l-組氨酸、40.5mg山梨糖醇和0.15mg聚山梨醇酯80,或具有在所述值+/-5%以內的每一成分的量,并且/或者具有5.8或在所述值的+/-5%以內的ph。

        28、在一些方面,所述配制品每1ml體積可以包含以下或由以下組成:100mg抗cgrp抗體、3.1mg?l-組氨酸、40.5mg山梨糖醇和0.15mg聚山梨醇酯80,或具有在所述值+/-1%以內的每一成分的量,并且/或者具有5.8或在所述值的+/-1%以內的ph。

        29、在一些方面,所述配制品每1ml體積可以包含以下或由以下組成:100mg抗cgrp抗體、3.1mg?l-組氨酸、40.5mg山梨糖醇和0.15mg聚山梨醇酯80,或具有在所述值+/-0.5%以內的每一成分的量,并且/或者具有5.8或在所述值的+/-0.5%以內的ph。

        30、在一些方面,所述配制品每1ml體積可以包含以下或由以下組成:100mg抗cgrp抗體、3.1mg?l-組氨酸、40.5mg山梨糖醇和0.15mg聚山梨醇酯80,或具有在所述值+/-0.1%以內的每一成分的量,并且/或者具有5.8或在所述值的+/-0.1%以內的ph。

        31、在一些方面,在所述配制品中的所述l-組氨酸包含l-組氨酸和l-組氨酸一水合物的混合物。在所述配制品中的所述3.1mg組氨酸可以包含l-組氨酸(1mg)和l-組氨酸一水合物(2.8mg)的混合物,該混合物在最終配制品中總計為3.1mg的l-組氨酸游離堿。

        32、在一些方面,所述配制品可以包含在100mg/ml單劑量小瓶中,其中每ml含有100mg抗cgrp抗體、l-組氨酸(1mg)、l-組氨酸鹽酸鹽一水合物(2.8mg)、聚山梨醇酯80(0.15mg)、山梨糖醇(40.5mg)以及注射用水(usp),ph為5.8。

        33、在一些方面,所述配制品可以包含在300mg/ml單劑量小瓶中,其中每ml含有300mg抗cgrp抗體、l-組氨酸(1mg)、l-組氨酸鹽酸鹽一水合物(2.8mg)、聚山梨醇酯80(0.15mg)、山梨糖醇(40.5mg)以及注射用水(usp),ph為5.8。

        34、在一些方面,患者可以正在接受或已經接受額外的偏頭痛或頭痛藥物。

        35、在一些方面,在施用抗cgrp抗體之前、同時或之后,患者可以接受額外的偏頭痛或頭痛藥物。

        36、在一些方面,在所述抗cgrp抗體施用前后一段時間內,例如在所述抗cgrp抗體施用前后15分鐘內、30分鐘內、1小時內、2小時內、3小時內、4小時內、5小時內或6小時內,患者可以接受額外的偏頭痛或頭痛藥物。

        37、在一些方面,所述額外的偏頭痛藥物可包含急性和/或慢性偏頭痛藥物。

        38、在一些方面,所述額外的偏頭痛或頭痛藥物可包含曲坦類、鎮痛藥(例如非阿片類或阿片類/麻醉藥)、醋氨酚、nsaid、組合藥物(如或excedrin)、止吐藥、麥角胺或麥角衍生物。

        39、在一些方面,所述額外的偏頭痛或頭痛藥物可以包含非阿片類鎮痛藥,例如對乙酰氨基酚(醋氨酚)、乙酰水楊酸(阿司匹林)、另一種nsaid或另一種非阿片類鎮痛藥;所述曲坦類包含使用舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利扎曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦或夫羅曲坦中的一種或多種;所述阿片類包含使用羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因和氫可酮中的一種或多種;所述組合藥物包含具有鎮痛作用的兩種藥物(例如對乙酰氨基酚和可待因)、鎮痛藥和輔助劑(例如對乙酰氨基酚和咖啡因)并且/或者所述組合鎮痛藥包含至少一種阿片類(例如曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮或其任何組合)、巴比妥鹽(例如布他比妥)、和/或咖啡因,并且/或者所述組合鎮痛藥包含乙酰水楊酸(阿司匹林)、對乙酰氨基酚和咖啡因(excedrin)。

        40、在一些方面,所述偏頭痛或頭痛可以選自下組,該組包括:急性偏頭痛或頭痛、先兆性偏頭痛或無先兆性偏頭痛、慢性偏頭痛、發作性偏頭痛、慢性/發作性偏頭痛、偏癱型偏頭痛、叢集性頭痛、神經性偏頭痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般性頭痛、頭或頸部潛在結構問題導致的頭痛、竇性頭痛(例如像鼻竇炎相關頭痛)以及過敏引起的頭痛或偏頭痛。

        41、在一些方面,所述抗cgrp抗體可以在巴斯德畢赤酵母中表達或通過在巴斯德畢赤酵母中表達獲得。

        42、在一些方面,所述抗cgrp抗體可以在cho細胞中表達或通過在cho細胞中表達獲得。

        43、在一些方面,可以每三個月向所述患者施用400mg所述抗cgrp抗體。

        44、在一些方面,所述治療方法可以導致叢集性頭痛癥狀的立即緩解。

        45、在一些方面,所述治療方法可以導致叢集性頭痛的立即預防性治療。

        46、本披露進一步提供了立即治療叢集性頭痛(例如慢性或發作性頭痛)的方法,這些方法包括向有需要的患者施用有效量的至少一種抗cgrp抗體或抗體片段或抗cgrp-r抗體或抗體片段或包含如本文所披露的所述抗體或抗體片段的一種或多種配制品。

        47、在一些方面,可以在所述患者叢集性頭痛時施用所述抗體。

        48、在一些方面,所述抗體施用可以在所述叢集性頭痛發作的1-6小時內開始。在一些方面,所述叢集性頭痛可以包含發作性叢集性頭痛或慢性叢集性頭痛。在一些方面,所述抗cgrp抗體或其抗體片段ab6或fab片段,具有分別為seq?id?no:224、seq?id?no:226和seqid?no:228的輕鏈cdr?1、2和3多肽序列,和為seq?id?no:204、seq?id?no:206和殘基gdi(參見第2頁,表a,第11項)的重鏈cdr?1、2和3多肽序列;或具有分別由seq?id?no:234、seq?idno:236和seq?id?no:238編碼的輕鏈cdr?1、2和3多肽序列和分別由seq?id?no:214、seq?idno:216和殘基ggggacatc(參見第2頁,表a,第12項)編碼的重鏈cdr?1、2和3多肽序列。根據實施例,抗體可以是人igg1型。在一些方面,所述抗cgrp抗體可以包含seq?id?no:222的可變輕鏈多肽和seq?id?no:202的可變重鏈多肽。所述抗cgrp抗體可以包含由seq?id?no:232編碼的可變輕鏈多肽和由seq?id?no:212編碼的可變重鏈多肽。所述抗cgrp抗體可以包含seq?id?no:221的輕鏈多肽和seq?id?no:201或seq?id?no:566的重鏈多肽。在一些方面,所述抗cgrp抗體可以包含由seq?id?no:231編碼的輕鏈多肽和由seq?id?no:211或seq?idno:567編碼的重鏈多肽。在一些方面,所述抗cgrp抗體可以包含從重組細胞分離的抗體表達產物,這些重組細胞表達編碼seq?id?no:222的可變輕鏈多肽和seq?id?no:202的可變重鏈多肽的核酸序列,這些多肽任選地分別與人輕和重恒定區多肽,例如人igg1、igg2、igg3或igg4恒定區連接,這些恒定區可以任選地被修飾,以改變糖基化或蛋白水解,其中所述重組細胞任選地包含酵母或哺乳動物細胞,例如巴斯德畢赤酵母或cho細胞。在一些方面,所述抗cgrp抗體可以包含從重組細胞分離的抗體表達產物,這些重組細胞表達編碼seq?idno:221的輕鏈多肽和seq?id?no:201或seq?id?no:566的重鏈多肽的核酸序列,其中所述重組細胞任選地包含酵母或哺乳動物細胞,例如巴斯德畢赤酵母或cho細胞,其中其恒定區可以任選地被修飾以改變糖基化或蛋白水解或其他效應子功能。在一些方面,任何上述抗cgrp抗體或抗體片段,優選ab6,可以任選地包含在如本文所披露的配制品中,該配制品例如包含組氨酸(l-組氨酸)、山梨糖醇、聚山梨醇酯80,例如每1ml體積,約100mg抗cgrp抗體、約3.1mg?l-組氨酸、約40.5mg山梨糖醇和約0.15mg聚山梨醇酯80,具有約5.8的ph。在一些方面,所述抗體的所述施用劑量可以為400mg。在一些方面,所述劑量可以靜脈內施用,例如在鹽水溶液例如0.9%氯化鈉中以合適的體積例如100ml施用。

        49、在一些方面,所述患者滿足ichd-3叢集性頭痛(例如慢性叢集性頭痛或發作性叢集性頭痛)的診斷標準。

        50、在一些方面,所述患者可表現出根據以下列表a至c的至少五次發作:

        51、a.持續15-180分鐘的嚴重或非常嚴重的單側眼眶、眶上和/或顳部疼痛(未治療時)

        52、b.以下1項或2項:

        53、(1)頭痛同側的至少一種以下癥狀或體征:

        54、i.結膜充血和/或流淚

        55、ii.鼻塞和/或鼻漏

        56、iii.眼瞼水腫

        57、iv.前額和面部出汗

        58、v.瞳孔縮小和/或上瞼下垂

        59、(2)不安或躁動的感覺

        60、c.發生的頻率在每隔一天一次到每天八次之間

        61、在一些方面,叢集性頭痛癥狀選自由以下組成或包含以下的列表:例如持續15-180分鐘的嚴重或非常嚴重的單側眼眶、眶上和/或顳部疼痛(未治療時),和頭痛同側的一種或多種(例如1、2、3、4、5種或全部)以下癥狀或體征:結膜充血和/或流淚;鼻塞和/或鼻漏;眼瞼水腫;前額和面部出汗;瞳孔縮小和/或上瞼下垂;不安或躁動的感覺。

        62、在一些方面,所述患者可以表現出根據以上所述的發作而沒有緩解期,或緩解持續時間少于3個月,持續至少1年。

        63、本披露提供了治療或預防叢集性頭痛的方法,這些方法包括向有需要的患者施用有效量的抗cgrp抗體或抗cgrp抗體片段或包含如本文所披露的所述抗cgrp抗體或抗cgrp抗體片段的一種或多種配制品。在一些方面,所述抗cgrp抗體ab6,具有分別為seq?id?no:224、seq?id?no:226和seq?id?no:228的輕鏈cdr?1、2和3多肽序列,和為seq?id?no:204、seq?id?no:206和殘基gdi(參見第2頁,表a,第11項)的重鏈cdr?1、2和3多肽序列;或具有分別由seq?id?no:234、seq?id?no:236和seq?id?no:238編碼的輕鏈cdr?1、2和3多肽序列和分別由seq?id?no:214、seq?id?no:216和殘基ggggacatc(參見第2頁,表a,第12項)編碼的重鏈cdr?1、2和3多肽序列。在一些方面,所述抗cgrp抗體可以包含seq?id?no:222的可變輕鏈多肽和seq?id?no:202的可變重鏈多肽。所述抗cgrp抗體可以包含由seq?id?no:232編碼的可變輕鏈多肽和由seq?id?no:212編碼的可變重鏈多肽。所述抗cgrp抗體可以包含seqid?no:221的輕鏈多肽和seq?id?no:201或seq?id?no:566的重鏈多肽。在一些方面,所述抗cgrp抗體可以包含由seq?id?no:231編碼的輕鏈多肽和由seq?id?no:211或seq?id?no:567編碼的重鏈多肽。在一些方面,所述抗cgrp抗體可以包含從重組細胞分離的抗體表達產物,這些重組細胞表達編碼seq?id?no:222的可變輕鏈多肽和seq?id?no:202的可變重鏈多肽的核酸序列,這些多肽任選地分別與人輕和重恒定區多肽,例如人igg1、igg2、igg3或igg4恒定區連接,這些恒定區可以任選地被修飾,以改變糖基化或蛋白水解,其中所述重組細胞任選地包含酵母或哺乳動物細胞,例如巴斯德畢赤酵母或cho細胞。所述抗cgrp抗體可以包含從重組細胞分離的抗體表達產物,這些重組細胞表達編碼seq?id?no:221的輕鏈和seqid?no:201或seq?id?no:566的重鏈多肽的核酸序列,其中所述重組細胞任選地包含酵母或哺乳動物細胞,例如巴斯德畢赤酵母或cho細胞,其中其恒定區可以任選地被修飾以改變糖基化或蛋白水解或其他效應子功能。任何上述抗cgrp抗體或抗體片段,優選ab6,可以任選地包含在如本文所披露的配制品中,例如該配制品包含組氨酸(l-組氨酸)、山梨糖醇、聚山梨醇酯80,例如每1ml體積,約100mg抗cgrp抗體、約3.1mg?l-組氨酸、約40.5mg山梨糖醇和約0.15mg聚山梨醇酯80,具有約5.8的ph。所述抗體的施用劑量可在約100mg至約400mg之間,例如400mg。劑量可以通過不同的方式施用,例如靜脈內施用,例如在鹽水溶液例如0.9%氯化鈉中以合適的體積例如100ml施用。

        64、本披露還提供了治療叢集性頭痛的方法,這些方法包括向有需要的患者靜脈內施用包含400mg抗cgrp抗體的第一劑量,其中所述抗cgrp抗體優選地包含seq?id?no:221的輕鏈多肽和seq?id?no:201或566的重鏈多肽,其中在施用所述第一劑量后的前24小時內(例如在1/2小時、1小時、2小時或12小時內),該患者表現出與叢集性頭痛相關的疼痛或其他體征或癥狀的緩解。

        65、在另一方面,本披露提供了治療叢集性頭痛的方法,這些方法包括向有需要的患者靜脈內施用包含約100mg至約300mg的抗cgrp抗體的第一劑量,其中所述抗cgrp抗體優選地包含seq?id?no:221的輕鏈多肽和seq?id?no:201或566的重鏈多肽,其中在施用日后的第一天,該患者表現出與叢集性頭痛相關的疼痛或癥狀的緩解。

        66、在一些示例性實施例中,所述抗cgrp抗體的劑量,例如第一劑量,可以為400mg。

        67、在其他示例性實施例中,治療叢集性頭痛的方法可以包括每10-14周,優選每11-13周,更優選每12周靜脈內施用400mg所述抗cgrp抗體。

        68、抗體可以以如本文所披露的配制品的形式提供或施用,例如該配制品包含組氨酸(l-組氨酸)、山梨糖醇、聚山梨醇酯80,例如每1ml體積,約100mg抗cgrp抗體、約3.1mg?l-組氨酸、約40.5mg山梨糖醇和約0.15mg聚山梨醇酯80,具有約5.8的ph。

        69、在一些實施例中,待治療的患者可以是慢性叢集性頭痛患者或發作性叢集性頭痛患者。

        70、在一些實施例中,所述抗cgrp抗體可以是無糖基化的,或者如果僅糖基化的,則可以僅包含甘露糖殘基。

        71、在一些實施例中,所述抗cgrp抗體可以由seq?id?no:221的輕鏈多肽和seq?idno:201或seq?id?no:566的重鏈多肽組成。所述抗cgrp抗體可以由seq?id?no:231編碼的輕鏈多肽和seq?id?no:211或seq?id?no:567編碼的重鏈多肽組成。

        72、在一些實施例中,所述抗人cgrp抗體或抗體片段包含seq?id?no:222的可變輕鏈和/或seq?id?no:202的可變重鏈。在一些實施例中,所述抗人cgrp抗體或抗體片段包含由seq?id?no:232編碼的可變輕鏈和/或由seq?id?no:212編碼的可變重鏈。

        73、在一些實施例中,所述抗人cgrp抗體或抗體片段包含seq?id?no:221的輕鏈和/或seq?id?no:201或seq?id?no:566的重鏈。在一些實施例中,所述抗人cgrp抗體或抗體片段包含seq?id?no:231編碼的輕鏈和/或seq?id?no:211或seq?id?no:567編碼的重鏈。

        74、在一些實施例中,所述抗cgrp抗體可以包含從重組細胞分離的抗體表達產物,這些重組細胞表達編碼seq?id?no:222的vl多肽和seq?id?no:202的vh多肽的核酸序列,這些多肽任選地分別與人輕和重恒定區多肽,例如人igg1、igg2、igg3或igg4恒定區連接,這些恒定區可以任選地被修飾,以改變糖基化或蛋白水解,其中所述重組細胞任選地包含酵母或哺乳動物細胞,例如巴斯德畢赤酵母或cho細胞。

        75、在一些實施例中,所述抗cgrp抗體可以包含從重組細胞分離的抗體表達產物,這些重組細胞表達編碼seq?id?no:221的輕鏈和seq?id?no:201或seq?id?no:566的重鏈多肽,其中所述重組細胞任選地包含酵母或哺乳動物細胞,例如巴斯德畢赤酵母或cho細胞,其中其恒定區可以任選地被修飾以改變糖基化或蛋白水解或其他效應子功能。

        76、在一些實施例中,任何上述抗cgrp抗體或抗體片段可以包含在如本文所披露的配制品中,例如該配制品包含組氨酸(l-組氨酸)、山梨糖醇、聚山梨醇酯80,例如每1ml體積,約100mg抗cgrp抗體、約3.1mg?l-組氨酸、約40.5mg山梨糖醇和約0.15mg聚山梨醇酯80,具有約5.8的ph??贵w或片段可以通過不同方式施用,例如靜脈內施用,例如在鹽水溶液例如0.9%氯化鈉中以合適的體積例如100ml施用。

        77、在其他實施例中,例如靜脈內施用約400mg的所述抗cgrp抗體或抗體片段。

        78、在示例性實施例中,抗人cgrp抗體或抗體片段例如以至多每10-14周,優選每11-13周,更優選每3個月或每12周的頻率靜脈內施用,其中抗體劑量以單一配制品施用或分成不同的配制品,其以大約每10-14周,優選每11-13周,更優選每3個月或每12周的頻率施用。短語“抗體劑量以單一配制品施用或分成不同的配制品”是指在相對短的時間段內(例如,在幾個小時內(例如1到8個小時內),大約一天,大約兩天內或大約一周內)通過相同或不同的途徑(例如,i.v.、i.m.和/或s.c.)、施用部位來施用所述量的抗體。

        79、在其他示例性實施例中,在上述方法中使用的抗人cgrp抗體具有至少10天的體內半衰期。

        80、在其他示例性實施例中,抗人cgrp抗體具有至少15天的體內半衰期。

        81、在其他示例性實施例中,在上述方法中使用的抗人cgrp抗體具有至少20天的體內半衰期。

        82、在其他示例性實施例中,在上述方法中使用的抗人cgrp抗體具有至少20-30天的體內半衰期。

        83、在其他示例性實施例中,在上述方法中使用的抗人cgrp抗體結合人α-和β-cgrp。

        84、在其他示例性實施例中,所施用的抗人cgrp抗體劑量導致持續藥效學(pk)活性,在最大應答(imax)的5%以內(與較低的抗體劑量相比)。

        85、在其他示例性實施例中,所施用的抗人cgrp抗體劑量導致持續的藥效學(pk)活性,其在抗體施用后維持至少2-3個月,其中抗人cgrp抗體的pk分析源自血漿濃度。

        86、在其他示例性實施例中,所施用的抗人cgrp抗體劑量為400mg,其施用頻率不超過每2個月一次。

        87、本發明還涉及對cgrp具有結合特異性的特異性抗體及其片段(特別是具有所需的表位特異性、高親和力或親合力和/或功能特性的抗體)的用途。發明的一個優選實施例涉及使用能夠與cgrp結合和/或抑制由cgrp與cgrp受體(“cgrp-r”)結合介導的生物學活性的嵌合或人源化抗體及其片段(包括fab片段)例如,其中這樣的抗體任選地衍生自被工程化以表達其的重組細胞,任選地酵母或哺乳動物細胞,進一步任選地巴斯德畢赤酵母和cho細胞。

        88、對特定和有用的表位的高親和力對于避免副作用是特別需要的,因為治療性抗體對所需表位的較高親和力可導致抗體施用劑量的減少或頻率的降低,從而減少副作用。治療性抗體的高親和力結合觸發的作用越大越強烈,需要施用抗體的頻率就越低,和/或可以以降低的劑量施用。由于頻繁施用和高劑量具有更高的引發副作用的風險,因此通過與特定表位的高親和力結合來提供強烈和持久作用的抗體是非常有利的。要求保護的本發明提供了這樣的抗體。

        89、提交的申請中的數據表明,列出的抗體有效地結合cgrp,阻止肽激素與其細胞受體的結合,從而抑制下游細胞信號傳導。ab6(也稱為ald403或依普奈珠單抗)在提交的申請中披露,并且被例示為有用的抗體,顯示出所需的表位特異性、高親和力和功能特性,使其能夠用于治療cgrp相關疾病。ab6的特征進一步在于與其配體快速締合,并且僅極慢地釋放配體。正如2019年7月美國頭痛協會第61屆年度科學會議上發表的ab6(也稱為ald403或依普奈珠單抗),依普奈珠單抗:cgrp配體結合界面已在結構上得到表征,并且cdr與配體cgrp形成廣泛接觸。對原子分辨率3維復合物結構的分析表明,cgrp的c-末端結合在由重鏈和輕鏈形成的深而窄的口袋中,表明結合是通過深的帶正電荷的口袋和大的疏水表面來結合cgrp,兩個表面都表現出強的形狀互補性和電荷互補性,這有助于結合特異性和親和力??诖赼b6?vh和vl結構域之間的界面中獨特形成,并且緊密地接受活化形式的cgrp肽的c-末端部分,其中phe37末端?;?。結論表明,依普奈珠單抗分子結構的fab區域的獨特屬性證明了與α-cgrp結合的特異性和強度。

        90、臨床試驗已經證實ab6特別適合治療cgrp相關疾病,證明其治療偏頭痛超過六個月的延長的功效(新聞稿:“alder?presents?positive?clinical?data?for?ald403?atthe17th?congress?of?the?international?headache?society[alder在第17屆國際頭痛協會大會上公布ald403的積極臨床數據]”,2015年5月15日)和附件4(phase?2humanclinical?trial?results:“randomized,double-blind,placebo-controlled?trial?ofald403,an?anti-cgrp?antibody?in?the?prevention?of?frequent?episodic?migraine”(”trial?results”)[2期人臨床試驗結果:“抗cgrp抗體ald403預防頻繁發作性偏頭痛的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗”(“試驗結果”)])。ab6臨床試驗的進一步結果表明,在對診斷為偏頭痛的個體施用單次靜脈內劑量的ab6(ald403)(1000mg)后,患者報告的偏頭痛日數顯著減少。特別是,在治療后的12周內,61%的接受ald403的患者報告偏頭痛日數減少了50%(相比之下,接受安慰劑的患者為33%),33%的接受ald403的患者報告偏頭痛日數減少了75%(相比之下,接受安慰劑的患者為9%),引人注目的是,16%的接受ald403的患者報告偏頭痛日數減少了100%(相比之下,接受安慰劑的患者為0%)。用ald403治療24周后觀察到相同的趨勢。特別是,53%的接受ald403的患者報告偏頭痛日數減少了50%(相比之下,接受安慰劑的患者為28%),26%的接受ald403的患者報告偏頭痛日數減少了75%(相比之下,接受安慰劑的患者為7%),以及11%的接受ald403的患者報告偏頭痛日數減少了100%(相比之下,接受安慰劑的患者為0%)。

        91、在本發明的另一個優選的實施例中,考慮了抑制cgrp-α-、cgrp-β-和大鼠cgrp-驅動的camp產生的全長抗體及其fab片段。在本發明的另一個優選實施例中,考慮了在施用后減少接受者中的血管舒張的全長和其fab片段。

        92、本發明還考慮了抗cgrp抗體的綴合物及其結合片段與一個或多個功能或可檢測部分綴合的使用。本發明還考慮了嵌合或人源化抗cgrp或抗cgrp/cgrp-r復合抗體及其結合片段的使用。在一個實施例中,結合片段包括但不限于fab、fab'、f(ab')2、fv、scfv片段、smip(小分子免疫藥物)、駱駝抗體、納米抗體和ignar。

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